Jan Simon begann mit dem Klavierspiel unter der Anleitung seines Vaters, des Komponisten, Dirigenten und Pianisten Ladislav Simon. Er studierte am Prager Konservatorium und an der Akademie der Musischen Künste, in der Schweiz bei Homero Francesch und an der Musikhochschule Lübeck bei James Tocco, wo er eine Unterrichtstätigkeit anschloss.
Er gewann verschiedene Preise in Internationalen Musikwettbewerben, u. a. beim Internationalen Musikwettbewerbs Prager Frühling. Der größte Erfolg kam im Jahr 1991, als er die Bronzemedaille beim Königin-Elizabeth-Klavierwettbewerb in Brüssel gewann.
Jan Simon trat auf vier Kontinenten mit renommierten Orchestern wie dem BBC Symphony Orchestra London, dem Israel Philharmonic Orchestra, dem Czech Philharmonic und dem Beethoven Orchester Bonn auf. Er arbeitete mit Dirigent:innen wie David Robertson, Marc Soustrot, Jakub Hrůša oder Libor Pešek, zusammen. Als Kammermusikpartner arbeitete er vor allem mit dem Cellisten Wolfgang Emanuel Schmidt und mit dem Geiger Josef Suk, dem Artemis Quartet, dem Panocha sowie dem Pražák Quartet zusammen.
Musikkritiker loben seine CD-Aufnahmen von Klavierkonzerten von Fryderyk Chopin und Ludwig van Beethoven. Für seine Aufnahme der Klavierkonzerte von Erwin Schulhoff erhielt er den „Cannes Classical Award 95“.
Für vierzehn Jahre war er Direktor des Symphonieorchesters des Tschechischen Rundfunks.
Seit Herbst 2018 ist er Intendant der Akademie für Klassische Musik und Direktor des Internationalen Musik Festival „Dvořákova Praha“, wo er neben der Dramaturgie und Organisation des Festivals auch an den Ausbildungsprojekten für junge Musiker beteiligt ist.